近日，渤健和衛(wèi)材聯(lián)合宣布，歐盟委員會(huì)已正式批準(zhǔn)其抗淀粉樣蛋白β抗體藥物侖卡奈單抗（Lecanemab）上市，用于治療阿爾茨海默癥（AD）所致輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆的成年患者。該適應(yīng)癥限定于載脂蛋白Eε4（ApoEε4）非攜帶者或雜合子人群，且患者需經(jīng)確診存在淀粉樣蛋白病理證據(jù)。

       回溯2024年7月，歐洲藥品管理局因?yàn)楂@益-風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)Lecanemab上市申請(qǐng)給出“不推薦”意見(jiàn)。研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過(guò)補(bǔ)充額外數(shù)據(jù)，經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)重新評(píng)估后，該藥物最終獲批，成為歐盟首個(gè)針對(duì)阿爾茨海默癥潛在病因的治療藥物。

       Lecanemab是一種人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，能夠選擇性中和并清除導(dǎo)致AD神經(jīng)病變的可溶性有毒Aβ聚集體，從而對(duì)AD病理過(guò)程產(chǎn)生積極影響并減緩疾病發(fā)展進(jìn)程。2014年3月，渤健與衛(wèi)材達(dá)成協(xié)議，獲得該藥物的共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

      2023年1月，美國(guó)FDA依據(jù)2b期概念驗(yàn)證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以加速批準(zhǔn)途徑許可侖卡奈單抗上市，適應(yīng)癥為經(jīng)病理學(xué)確認(rèn)存在β淀粉樣蛋白沉積的阿爾茨海默癥所致輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆患者。6個(gè)月后，隨著驗(yàn)證性3期Clarity AD研究的積極結(jié)果發(fā)布，該藥獲FDA完全批準(zhǔn)；2024年1月，中國(guó)也批準(zhǔn)了其上市申請(qǐng)。

      在Clarity-AD研究中，雖然該臨床試驗(yàn)固然達(dá)到了主要終點(diǎn)，但接受侖卡奈單抗治療18個(gè)月后，相較于安慰劑組，在CDR-SB評(píng)分上僅改善0.45分，療效差異較小，對(duì)于18分的CDR-SB量表而言，未能充分展現(xiàn)出顯著的臨床效果。在安全性方面，侖卡奈單抗治療組的淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）發(fā)生率為21.7%，雖然大多數(shù)均為輕度、無(wú)癥狀，但在898名患者中依然有5位出現(xiàn)了＞1cm的腦出血。

這樣的結(jié)果引發(fā)了對(duì)其“臨床意義”的爭(zhēng)議：盡管侖卡奈單抗通過(guò)清除β淀粉樣蛋白斑塊實(shí)現(xiàn)了病理逆轉(zhuǎn)，但其對(duì)認(rèn)知功能的改善局限于統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，而非臨床意義上的重大突破。

       2024年7月，歐洲藥品管理局基于獲益-風(fēng)險(xiǎn)比評(píng)估，以“延緩認(rèn)知衰退的臨床獲益不足以抵消腦水腫/出血風(fēng)險(xiǎn)”為由，對(duì)其上市申請(qǐng)作出否定性決定。

       面對(duì)EMA的否決，衛(wèi)材/渤健基于Clarity AD試驗(yàn)補(bǔ)充了相關(guān)數(shù)據(jù)。一方面，通過(guò)亞組分析證實(shí)ApoEε4非攜帶者/雜合子的療效優(yōu)勢(shì)；另一方面，提交長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。2024年11月，EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）基于上述補(bǔ)充信息逆轉(zhuǎn)此前立場(chǎng)，建議批準(zhǔn)。

侖卡奈單抗此次在歐盟正式獲批是基于完善后的Clarity AD研究的數(shù)據(jù)。在該試驗(yàn)中，侖卡奈單抗達(dá)到了主要終點(diǎn)以及所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

       這項(xiàng)納入1795名早期AD患者（含1521名歐盟適應(yīng)癥人群）的全球3期試驗(yàn)中，治療組每?jī)芍芙邮芤淮?0mg/kg侖卡奈單抗，治療18個(gè)月后，歐盟適應(yīng)癥人群的CDR-SB分?jǐn)?shù)下降幅度較安慰劑組減少31%，次要終點(diǎn)ADCS MCI-ADL量表評(píng)分下降33%，證實(shí)其對(duì)患者日常生活能力的保護(hù)作用。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括輸液相關(guān)反應(yīng)（26%）、ARIA-H（13%）、頭痛（11%）及ARIA-E（9%）。

在商業(yè)化進(jìn)程中，衛(wèi)材公布的數(shù)據(jù)展現(xiàn)出侖卡奈單抗強(qiáng)勁的市場(chǎng)表現(xiàn)。2024年前三季度，侖卡奈單抗斬獲了約296億日元（約合1.94億美元）的營(yíng)收佳績(jī)，同比增幅高達(dá)約2084%。這一         同比超2000%的增長(zhǎng)率釋放出強(qiáng)烈信號(hào)，預(yù)示著這款治療阿爾茨海默癥的新藥擁有極為值得期待的市場(chǎng)前景。

       同為β淀粉樣蛋白靶向藥物，2025年3月，禮來(lái)的多奈單抗（Donanemab）治療AD的上市申請(qǐng)?jiān)釫MA正式否決，理由是該藥物減緩認(rèn)知衰退的能力不足以抵消患者出現(xiàn)嚴(yán)重腦腫脹的風(fēng)險(xiǎn)。

       根據(jù)EMA評(píng)估，多奈單抗的研究中最關(guān)鍵的安全性隱患是試驗(yàn)組頻繁出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）。數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組ARIA總體發(fā)生率為36.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于安慰劑組的14.9%，并且包含3例致死病例。進(jìn)一步分析低風(fēng)險(xiǎn)亞組（不攜帶ApoE4基因人群）發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組ARIA發(fā)生率仍達(dá)24.7%，且存在0.8%的嚴(yán)重ARIA事件（含1例死亡）。

       療效方面，總體iADRs評(píng)分顯示，試驗(yàn)組患者病情惡化程度為10分，安慰劑組為13分；在非ApoE4攜帶亞組中，兩組惡化分值分別為14分和16分。但目前針對(duì)非ApoE4基因攜帶患者，尚缺乏長(zhǎng)期療效的證據(jù)支持。

       Donanemab雖然能夠減緩認(rèn)知衰退35%，但這一效果并未達(dá)到“臨床意義”的閾值。EMA認(rèn)為，Donanemab的有限療效收益仍不足以抵消其引發(fā)致命性ARIA的風(fēng)險(xiǎn)。

       歐洲藥品管理局對(duì)禮來(lái)公司的阿爾茨海默癥藥物Donanemab亮起紅燈，背后緣由與此前否決Lecanemab時(shí)如出一轍，都聚焦于嚴(yán)重的安全性問(wèn)題。其中，淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常風(fēng)險(xiǎn)，是這兩款A(yù)β單抗藥物必須解決的難題。

       在與EMA溝通期間，衛(wèi)材/渤健給出的補(bǔ)充分析顯示，在僅攜帶1個(gè)或沒(méi)有APOE4拷貝的患者里，出現(xiàn)腦水腫的比例為9%，腦出血比例是13%；而最初全人群分析中，這兩個(gè)數(shù)據(jù)分別為12.6%和16.9%。基于此，EMA判定，對(duì)于只有1個(gè)或沒(méi)有ApoE4拷貝的早期AD患者，侖卡奈單抗利大于弊。這就是人用藥品委員會(huì)（CHMP）在4個(gè)月后改變主意，同意授予侖卡奈單抗上市許可的關(guān)鍵原因。

        禮來(lái)的Donanemab和衛(wèi)材/渤健的Lecanemab此前均已通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，而在EMA這里折戟，這也從側(cè)面說(shuō)明了歐美監(jiān)管邏輯存在明顯差異。

FDA側(cè)重未滿(mǎn)足的臨床需求，愿意接受較小的療效獲益（如認(rèn)可CDR-SB評(píng)分0.45分的差異），而EMA強(qiáng)調(diào)療效與風(fēng)險(xiǎn)的平衡，要求藥物必須具有明確的臨床獲益，同時(shí)對(duì)ARIA等嚴(yán)重副作用容忍度更低。這種差異在多奈單抗的審批中更為明顯——盡管其在非ApoE4攜帶亞組中顯示出一定療效，但長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的缺失與更高的安全風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致EMA維持否決。

        阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)難度大、周期長(zhǎng)，且患者有著迫切的治療需求。為推動(dòng)該病治療藥物的研發(fā)與審批，行業(yè)呼吁改革監(jiān)管政策，希望借鑒FDA的“突破性療法”通道，加速審批流程，在確保一定安全性的前提下，助力更多有潛力的藥物早日上市。

       在阿爾茨海默癥治療領(lǐng)域，歐洲終于迎來(lái)首款藥物。未來(lái)，需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)、藥企等一起努力，靠技術(shù)創(chuàng)新、政策優(yōu)化讓更多的AD藥物落地，破解“研發(fā)黑洞”的難題，給全球患者增添希望。